شکل ۱-۲ : کمپلکس پلاتین (II) در سراسر جهان برای استفاده بالینی در درمان سرطان تایید شده است.

در سال ۱۹۸۰، همچنین خواص ضد سرطان مربوط به کمپلکس روتنیم (II) cis Ru(NH₃)₄Cl₂ توسط Clarke مورد بررسی قرار گرفت. اگر چه فعالیت،این ترکیب ها برای استفاده دارویی کافی نبودند .
در سال های بعد، تعداد زیادی از ترکیب های Ru(II) و Ru(III) برای خواص سیتوتوکسیک مورد مطالعه قرار گرفتند، کمپلکس های خاص polypyridyl مانند cis-Ru(N,N-bipy)₂Cl₂ و mer-Ru(N,N,N-terpy)Cl₃ (bipy = 2,2′-bipyridine, terpy =2,2′:6′2″-terpyridine)، کمپلکس های aminocarboxylato مانند Ru(N,N,O,O-pdta)Cl₂ یا [Ru(N,N,O,O,O-edta)Cl]- (pdta = 1,2-propylenediaminetetraacetato, edta = ethylenediaminetetraacetato)،dimethyisulfoxide به عنوان نمک پتاسیم مانند کمپلکس هایcis- و trans-Ru(S-dmso)₄Cl₂ (dmso = dimethylsulfoxide) و کمپلکس های arylazopyrdine مانند Ru(N,N,N,N-azpy)₂Cl₂(azpy = 2-phenylazopyridine) .
از آنجا که (II)Ru به سرعت به مولکولهای زیستی کویوردینه می شود، پیش بینی شده که کویوردینه شدن (III) Ruدر شرایط آزمایشگاهی نسبت به(II)Ru کاهش می یابد.
این امر ممکن است، چرا که سلول های حاوی عوامل کاهنده مانند glutathione، و سلول های تومور hipoxic(ناچیز در O₂) بیشتر از بافت معمولی اسیدی است. این مکانیزم فعال سازی توسط Clarke ارائه و به عنوان فرضیه “فعال شده توسط کاهش” شناخته شده است.
اولین دستیابی به موفقیت واقعی در رابطه با کمپلکس های کلاسیک روتنیم با لیگاندهای imidazole و indazole توسط Keppler به دست آمده است: ترکیب های روتنیم (III)دارای الکترونهای یکسان trans-[Ru(N-imi)₂Cl₄][imiH] و trans[Ru(N-ind)₂Cl₄] [indH] که در برابر تعدادی از نمونه های تومور فعالند .
Alessio و Sava کمپلکس روتنیم (III) ،imidazole-dimethylsulfoxide ruthenium(III) را گزارش کردند.trans-[Ru(-imi)(S-dmso)Cl₄]^-(NAMI-A) (شکل۱-۳) به طور خاص در برابر متاستاز تومور در موش ها فعال بوده است.

شکل۱-۳ کمپلکس های Ruthenium(III) در مطالعات بالینی برای درمان سرطان

۱-۶ کمپلکس های روتنیم آرن دار با خواص ضد توموری و ضد تکثیر
خواص ضد توموری و ضد تکثیر کمپلکس های روتنیم اولین بارتوسط Sadler با بهره گرفتن از ترکیب های روتنیم arene به عنوان ترکیب های ضد سرطان بررسی شدند.

شکل ۱-۴ نمونه اولیه کمپلکس های روتنیم ضد سرطان arene که توسط Dyson و Sadler گزارش شده است.
در سال ۱۹۹۲، که افزایش خاصیت ضد سرطانی با افزایش عامل ضد سرطان مترونیدازول (hyd [1-β
roxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole]به دی کلرو روتنیم بنزن صورت پذیرفت.
۱-۷ کمپلکس های روتنیم تک هسته ای arene حاوی –P یا لیگاندهای- N دهنده
جزییات تاثیر تغییرهای ساختاری در فعالیت های ضد سرطانRAPTA-C توسط Dyson مورد مطالعه قرار گرفت لیگاند arene در کمپلکس (η^۶-pMeC₆H₄Prⁱ)Ru(p-pta)Cl₂ (شکل۱-۵) نشان داد که هر دو مشتق para- cymene،(RAPTA-C) و مشتق های بنزن Ru(P- (η^۶-C₆H₆) pta)Cl₂(شکل۱-۶) (RAPTA-B) به طور کلی علاوه بر داشتن سمیت کم باعث مهار رشد متاستاز می شود.

شکل۱- ۵ کمپلکس , (η^۶-pMeC₆H₄Prⁱ)Ru(p-pta)Cl₂(RAPTA-C)

شکل۱-۶ کمپلکس Ru(P- pta)Cl₂ (η^۶-C₆H₆), (RAPTA-B)
مشتق های تولوئن و hexamethylbenzene (η^۶-C₆H₅Me)Ru(P-pta)Cl₂) (RAPTA-T) و(RAPTA-H) (η^۶-C₆Me₆)Ru(P-pta)Cl₂ خاصیت ضد سمیت بیشتری دارند.
تنوع در لیگاندهای آنیونی مثل برومو، یدوو ایزوتیوسیاناتو به تولید انواع کمپلکس ها منجر می شود که ضد سمیت بوده و خواص ضد میکروبی نشان می دهند اما ضد ویروس نیستند.(شکل۱-۷)

شکل۱-۷کمپلکس با لیگاندهای آنیونی مثل برومو، یدوو ایزوتیوسیاناتو
با جانشینی دو لیگاند کلرو در شکل۱-۵ توسط پل زدن لیگاندهای آنیونی oxalato کمپلکس (η^۶-p-MeC₆H₄Prⁱ)Ru(P-pta)(O,O-C₂O₄) و کمپلکسهای دی کتون [(η^۶-p-MeC₆H₄Prⁱ)Ru(P-pta)(O,O-R₂acac)]⁺ (شکل۱-۸) در برابر هیدرولیز مقاوم بوده و بدون این که تاثیر زیادی بر روی سمیت سلولی داشته باشند ایجاد می شوند.

شکل۱-۸ کمپلکس های دی کتون
از سوی دیگر، لیگاند های فسفین محلول در آب pta به نظر می رسد نقش قابل توجهی درانتخاب سلول های سرطانی دارند. هنگامی که pta به وسیله ی N-methylated pta-Me ⁺ جایگزین شودکمپلکس [η^۶-p-MeC₆H₄Prⁱ)Ru(P-pta-Me)Cl²]⁺ به همان اندازه خاصیت ضد سرطانی را خواهد داشت. با این حال، جایگزینی pta با ptn (3,7-dimethyl-7-phospha-1,3,5triazabicyclo[3.3.1]nonane)،یکP، N-چهار الکترون دهنده، [(η^۶-pMeC₆H₄Prⁱ)Ru(P,N-ptn)Cl]⁺ را می دهد.(شکل۱-۹)که تاثیر کمتری از کمپلکس شکل ۱-۵ بر روی سمیت سلول خواهد داشت.

شکل۱-۹ کمپلکس [(η^۶-pMeC₆H₄Prⁱ)Ru(P,N-ptn)Cl]⁺
در مقابل آنچه انتظار می رود جایگزینی پیوند هیدروژنی در حلقه areneمانند کمپلکس[η^۶-C₆H₅CH₂CH₂NH₃)Ru(P-pta)Cl₂]⁺ (شکل۱-۱۰) سمیت سلولی را افزایش می دهد در واقع اثر معکوس دارد.

شکل۱-۱۰ کمپلکس [η^۶-C₆H₅CH₂CH₂NH₃)Ru(P-pta)Cl₂]⁺
۱-۸ برهمکنش با DNA :چه نقشی بر کاهش سمیت سلولی دارد؟
هدف اصلی برای سنتز داروهای ضد سرطان مبتنی بر فلز برای گرفتن ترکیب هایی که قادر به برهمکنش با DNA هستند، با یک مکانیسم متفاوت تر از سیس پلاتین، برای غلبه بر سلول تومور مقاوم به داروهای پلاتین است.
تقریبا تمام ترکیب های روتنیم ، حداقل در نمونه ساده آزمایشگاهی ، اغلب متشکل از DNA تک رشته عادی است. کار بسیار عالیVictor Brabec به ما نشان می دهد که برخی از ترکیب های متصل DNA قویتر و یا حتی بهتر از سیس پلاتین اند(RM175 و مشابه خانواده آن) و گاهی اوقات ترکیب های افزایشی به مکانیسم های تعمیر سلول که از پلاتین تولید شده مقاوم تر است این مشاهده ها از اهمیت بیولوژیکی خاصی برای درک برخوردارهستند مثل فعل و انفعالات بیولوژیکی دارو های روتنیم ، و چون قابلیت ریسک دارند چشم پوشی شدند گزارش مطرح شده ،به این دلیل است که آنها مانع ثبات و برهمکنش های پایدار با DNA به دلیل ساختار اکتاهدرال یون روتنیم اکسیده شده توسط سیستم های بیولوژیکی(II,III) می شود.
این سوال باقی می ماند که آیا مسئول برهمکنش DNA است و اگر بله، در چه حد مسئول سمیت سلولی سلول های تومور از طریق ترکیب های روتنیم ، حداقل در شرایط آزمایشگاهی کاهش می یابد.

شکل۱-۱۱ ساختار شیمیایی برخی از ترکیب های روتنیم.
NAMI-Aو KP1019 (شکل۱-۱۱) که امروزه به دلیل برهمکنش با قطعات متفاوت سلول از DNA و مسئول برای از بین بردن بدخیمی سلول های تومور (NAMIA تغییر تهاجم و متاستاز سلول) و برای
فعال سازی مکانیزم از بین بردن سلول های مرده به دلیل برهمکنش با مولکول مسئول برای بقای آنها (KP1019 بالا بردن تقسیم سلولی از طریق مسیر میتوکندریایی) گزارش شده اند(شکل۱-۱۲).

شکل۱-۱۲:طرح کلی نمایش فرضی طریقه فعالیت KP1019.

۱-۹ کمپلکس های روتنیم آلی فلزی: قانون شکنی و یا گزارش بحث برانگیز ؟
گروهی از داروهای ضد سرطان مبتنی بر روتنیم به ظاهر به علت آثار قابل توجه به سرعت در حال رشد هستند کمپلکس های آلی فلزی، مانند، ترکیب هایی که در آن اتم روتنیم به طور مستقیم به اتم های کربن درساختار لیگاندها پیوند شده است ( به عنوان مثال گروه های غیر ترک کننده).
در این کمپلکس ها فلز روتنیم اغلب در حالت درجه اکسیداسیون ۲ است، و بدون هیچ گونه فعال سازی توسط کاهش نگهداری می شود.